Frågor och svar om sjukdom och behandling vid PCD

13 juni 2023
Text: Suzanne Crowley
Översättning från engelska: Johanna Snellman

Att leva med primär ciliär dyskinesi innebär en daglig och utmanande kamp mot en komplex symptombild. När RfCF under våren bad patienterna själva att skriva sina frågor till vården blev gensvaret stort. Vi ställde dem sedan till den internationellt framstående PCD-läkaren och forskaren Suzanne Crowley, som är verksam vid Institutionen för pediatrisk medicin vid Rikshospitalet i Oslo. Vissa av svaren är relevanta även för patienter med cystisk fibros.

Varför är Pseudomonas-bakterier så svåra att bli av med?

Pseudomonas aeruginosa (PA) är en opportunistisk bakterie. Det innebär att den vanligtvis inte infekterar friska individer, men personer med nedsatt immunförsvar eller kroniska sjukdomar som cystisk fibros eller PCD är mottagliga att infekteras med PA. Förutom att vara resistent mot många sorters antibiotika har PA förmågan att producera virulensfaktorer (egenskaper som avgör förmågan att orsaka sjukdom) som gör att den kan undvika bärarens försvarsmekanismer. En av dessa egenskaper är produktionen av biofilmer, vilket leder till utvecklingen av mukoida stammar av PA. De är svårare att behandla och är kopplade till quorum sensing (cellkommunikation), en anpassning som möjliggör kommunikation mellan kolonier av PA, vilket gör att bakterierna kan fungera tillsammans som en gemenskap istället för som enskilda organismer. Dessa virulensfaktorer påverkar beteendet hos bakteriernas gener och möjliggör ytterligare anpassning för att undvika bärarens försvar och utveckla antibiotikaresistens. Andra virulensfaktorer inkluderar pili (hår) som gör att PA kan fästa vid celler och ytor och underlätta bildandet av biofilmer, samt flageller (cilieliknande svansar) som är viktiga för PA:s förmåga att simma, sprida sig och fästa sig vid slemmet. Så, kort sagt, är PA en mycket komplex och avancerad bakterie som har utvecklat kraftfulla mekanismer för att undvika bärarens försvar och utveckla antibiotikaresistens.

Mitt barn har en kollapsad mellanlob och jag har läst att det är vanligt hos personer med PCD. Varför är det vanligt?

Vi vet inte varför kollaps av mellanloben, eller atelektas i den mellersta lungloben, för att ge det dess medicinska namn, är vanligt vid PCD, men det finns flera möjliga bidragande faktorer. Den första är att mobiliseringen av sekret från mellanloben kan vara svårare än från andra lober, även i normala friska lungor. Så kallat höger mellanlobssyndrom (eller vänster om du har situs inversus) ses även vid andra kroniska lungsjukdomar, inklusive cystisk fibros, men det är vanligare vid PCD än CF. Skillnaderna mellan PCD och CF inkluderar svårigheter att rensa luftvägssekretioner från födseln hos personer med PCD; detta är inte fallet vid CF, där det tar tid för luftvägsskador att utvecklas. Det verkar inte finnas någon skillnad i hur segt slemmet är mellan personer med PCD och CF. PCD tenderar att diagnosticeras sent hos majoriteten av dem som har sjukdomen; det innebär att deras sjukdom kanske har gått obehandlad under lång tid, vilket möjliggör att slem byggs upp och bildar slempluggar som blockerar luftvägarna. Om detta händer kommer loben som har den blockerade luftvägen inte att få någon luft, och kommer därför gradvis att tappa luft och kollapsa. När loben har kollapsat är det svårt att öppna upp luftvägarna igen men inte omöjligt om behandling sätts in mycket snart efter kollapsen. Om kollapsen har varat länge kommer loben att förbli kollapsad.

Jag arbetar bara deltid eftersom min andningsgymnastik är så tidskrävande. Mitt slem verkar aldrig sluta produceras. Varför producerar man nytt slem hela tiden och varför blir det värre med tiden?

Friska luftvägar producerar kontinuerligt slem, cirka 50 ml (3-4 matskedar) varje dag, även om mängden kan variera. Om cilierna fungerar normalt förflyttar de slemmet längs luftvägarna och upp till halsen där det sväljs utan att personen är medveten om det. Hos personer med PCD fungerar inte cilierna ordentligt och slemmet förflyttas inte längs luftvägarna. Därför byggs slemmet upp i luftvägarna och personen med PCD måste hosta eller genomföra andningsgymnastik för att mobilisera slemmet och föra det upp till svalget där det kan hostas upp eller, som i de flesta fall för små barn, sväljas. Om luftvägarna är skadade eller infekterade reagerar slemkörtlarna i luftvägarna med att producera ännu mer slem. För de flesta med PCD, särskilt vuxna, är luftvägarna både skadade och infekterade, vilket innebär att de kan producera mycket mer slem än normalt. Att behandla aktiva infektioner som ger ökade symtom kommer hjälpa till att minska mängden slem, men slemmet kommer alltid att finnas där. Luftvägsskador tenderar att försämras med åldern ( även om inte hos alla) och det är därför mängden slem också tenderar att öka med åldern. Att bli av med slemmet genom andningsgymnastik är en mycket viktig del av behandlingen vid PCD.

Kan inhalerad antibiotika användas för att behandla pseudomonas aeruginosa (PA) i näsan och bihålorna?

Det korta svaret är ja. Dock är det viktigt att förstå att näsan och bihålorna fungerar som en reservoar för PA och kan resultera i infektioner i de nedre luftvägarna genom att man inhalerar PA från näsan/bihålorna till de nedre luftvägarna. Därför är det viktigt att ta prov även från de nedre luftvägarna genom att göra en sputumodling. Det rekommenderas att rutinmässigt odla nässekret och sputum åtminstone en gång var tredje månad för personer med PCD. Det är inte så vanligt med en isolerad PA-infektion i näsan och bihålorna vid PCD, men det kan förekomma.

Jag är missnöjd med den slentrianmässiga behandlingen som ges vid PCD. Vi är så olika! Jag föredrar att inhalera acetylcystein och salbutamol. Hyperton koksaltlösning fungerar inte alls för mig. Vad säger internationella experter om den här standardiserade behandlingen för PCD? Finns det en större förståelse för våra olikheter och kanske behovet av olika behandlingsmetoder i horisonten?

Det finns egentligen ingen standardiserad behandling för PCD, förutom andningsgymnastik och behandling av infektioner. Till skillnad från CF, där det har genomförts många randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier med olika behandlingar för att förbättra lungfunktionen, har det i stort sett inte genomförts några sådana studier för PCD – förutom en azithromycinstudie som visade att sex månaders behandling halverade antalet luftvägsinfektioner. Ett försök att behandla sex månader med azithromycin rekommenderas numera till den som har upplevt minst tre akuta luftvägsinfektioner som krävt antibiotikabehandling inom en 12-månadersperiod. Det har även genomförts en studie med inhalerad hyperton koksaltlösning hos vuxna som resulterade i förbättrade självskattningar, men den visade ingen effekt vid kliniska mätningar. Det var dock en liten studie som behöver upprepas med ett mycket större antal deltagare.

Behandlingarna som används vid PCD har lånats från CF-vården utan att vi vet om de verkligen fungerar. Därför är det viktigt att vi inte använder den slentrianmässigt när vi behandlar PCD. Många med PCD upplever att olika koncentrationer av inhalerad koksaltlösning (0,9 %, 3 %, 6 %, 7 %) hjälper för att lösa upp och mobilisera slem, men inte alla och du tillhör en av dem som inte gör det. Man bör därför prova andra inhalerade behandlingar, inklusive acetylcystein och salbutamol, men deras användning vid PCD har inte studerats. Vi vet att personer med PCD har större benägenhet att ha hyperreaktiva luftvägar och det är förmodligen därför salbutamol fungerar för dig. Det genomfördes en liten studie med acetylcystein i tablettform 1988 där 13 personer med PCD och 44 med CF deltog; det förekom ingen klinisk förbättring, och inte heller någon förbättring av lungfunktionen vid PCD, men det var inte en inhalerad behandling. Den inledande "CLEAN-PCD"-studien med ett inhalerat läkemedel som gör slemmet mindre segt har slutförts men ännu inte publicerats, så det finns möjligen en ny behandling på gång.

Pulmozyme, å andra sidan, är en inhalerad behandling som har visat sig vara effektiv vid CF, men inte hos patienter med bronkiektasier som inte beror på CF och som upplevde ökad frekvens av luftvägsinfektioner och försämrad lungfunktion. Det har inte genomförts systematiska studier med användning av Pulmozyme vid PCD (som är en en orsak till bronkiektasier som inte beror på CF), och dess användning rekommenderas generellt inte förutom på individuell basis. Det finns ett tydligt och brådskande behov av mer forskning om inhalerade behandlingar vid PCD, och förhoppningsvis kommer vi att få uppleva detta inom en snar framtid nu när det har etablerats ett europeiskt prövningsnätverk för kliniska studier förknippat med ERN-Lung (European Reference Network).

Jag har hört att genterapi och mRNA-terapi är på gång för PCD i framtiden. Hur skulle det fungera? Skulle de reparera vår ciliefunktion?

En av utmaningarna med genterapi vid PCD är det stora antalet olika gener som orsakar PCD, till skillnad från CF där det finns flera tusen mutationer i bara en gen. Hittills har mutationer i över 50 olika gener som orsakar PCD identifierats, men vi vet att det förmodligen finns många fler gener som ännu är okända eftersom genmutationer bara identifieras hos cirka 75%, inte 100%, av dem som diagnostiseras med PCD. Identifiering av genmutationer är därför ett viktigt steg mot personcentrerad vård för personer med PCD. Genterapi innebär att man antingen ersätter eller reparerar den felaktiga delen av genen (genredigering). En process som är en permanent förändring i personens DNA. Å andra sidan är RNA-terapi reversibel och kan delas in i tre kategorier: kodning av cilieproteiner (mRNA-terapi), läkemedel direkt riktade mot cilieproteiner och behandlingar riktade mot nukleinsyror, byggstenarna i DNA. De flesta nuvarande genterapirelaterade behandlingarna fokuserar på inhalerad mRNA-terapi. I mars 2023 meddelade läkemedelsföretaget ReCode Therapeutics att de nyligen har påbörjat en klinisk fas 1-studie på friska frivilliga med RCT1100, en inhalerad mRNA-terapi som syftar till att återställa ciliefunktionen hos personer med mutationer i DNAI1-genen, som påverkar cirka 5-10% av dem med PCD. Studien genomförs i Nya Zeeland och kommer att utvärdera tolerabilitet och säkerhet hos RCT1100. ReCode planerar att ansöka om en fas 1-studie med personer som har PCD hos den amerikanska läkemedelsmyndigheten (US Food and Drug Administration) under andra halvan av 2023.

Anmärkning från RfCF: Det är naturligtvis positivt och hoppingivande att nya studier inleds för PCD men man måste komma ihåg att tiden mellan att en studie inleds och ett färdigt läkmedel/terapi ofta är omkring fem till tio år.

Skulle vanliga bröstkompressioner vid HLR fungera om jag har situs inversus totalis och hjärtat sitter på andra sidan?

Jag kunde bara hitta en fallrapport om hjärt-lungräddning (HLR) hos en person med situs inversus, och lugnande nog överlevde patienten. Det fanns emellertid svårigheter som berodde på tolkningen av hjärtats elektriska impulser, eftersom de elektriska strömmarna färdades åt fel håll. Bröstkompressioner kommer att vara effektiva eftersom händerna placeras i mitten av bröstet, på bröstbenet. Om det finns elektroniska journaler i Sverige som är tillgängliga för läkare som behandlar akutpatienter kan det vara värt att flagga för situs inversus som en varning.

Jag har haft mycket huvudvärk och migrän sedan jag var barn. Mina ögon är också väldigt känsliga för starkt ljus, vilket omedelbart orsakar migrän. Kan detta ha något att göra med PCD?

Huvudvärk är vanligt hos personer med PCD och är ofta relaterat till bihåleproblem, antingen infektion eller dålig dränering. Personer med PCD har inte ögonproblem om de inte har PCD orsakat av mutationer i RPGR-genen, då kommer de också att ha retinitis pigmentosa, en degenerativ sjukdom i näthinnan. Symtom på retinitis pigmentosa inkluderar både dålig nattsyn och dålig perifer syn. Migrän verkar inte vara vanligare hos personer med PCD, så vitt vi vet.

Jag får ofta ont och blir stel i lederna. Andra personer med PCD har samma erfarenheter. Kan det ha att göra med de kroniska infektionerna och infektionerna i våra lungor och/eller bronkiektasier? (Jag har hört någonstans att det kan finnas en koppling mellan bronkiektasier och artrit).

Det finns flera fallrapporter i litteraturen om personer med PCD som har ledvärk till följd av reumatoid artrit, en separat sjukdom som inte är relaterad till PCD. Det intressanta är att behandling av bihåle- och/eller nedre luftvägsinfektioner förbättrade symtomen på artrit hos vissa av dessa personer. Det finns en annan sjukdom som kallas hypertrofisk osteoartropati som förekommer hos personer med svåra bronkiektasier, inklusive cystisk fibros, och andra allvarliga lungsjukdomar som cancer. Sjukdomen är förknippad med trumpinnefingrar (en förändring av nagelns form), artrit samt förtjockning och svullnad av huden runt lederna. Det finns inga specifika rapporter om artrit orsakad av PCD, som jag kan hitta. Det kan dock vara en bra idé för oss att undersöka detta mer ingående.

Vad anser man om att använda luftfuktare hemma och pseudomonas? Bör en person med PCD vara försiktig med att använda en luftfuktare?

Pseudomonas aeruginosa trivs i varma och fuktiga miljöer. Det finns fallrapporter om allvarlig lunginflammation med Pseudomonas aeruginosa orsakad av infekterade luftfuktare hemma; och den allmänna rekommendationen är att inte använda luftfuktare om du har en lungsjukdom som PCD.

Kommer cilierna i de donerade lungorna att fungera efter en lungtransplantation, eller kommer de att förlora sin funktion över tid?

Lyckligtvis kommer cilier i transplanterade lungor med sina egna fungerande gener som fortsätter att fungera över tid.

Finns det en risk att pseudomonas från näsan och bihålorna infekterar de nya lungorna efter en lungtransplantation? Kan pseudomonas från näsan och bihålorna sprida sig till ögonen?

Infektion av transplanterade lungor med Pseudomonas aeruginosa (PA) har rapporterats hos personer med cystisk fibros som hade PA i odlingar från bihålorna innan transplantationen. Alla utvecklade inte PA-infektion i sina transplanterade lungor och nasalt inhalerad (Pari Sinus nebulizer) Colomycin-behandling kan minska risken för nedre luftvägsinfektion. Det finns inga rapporter om bihåleinflammation med PA och risken för nedre luftvägsinfektion i transplanterade lungor hos personer med PCD, men det finns alltid en risk för infektion.

Spridning av PA-infektion från bihålorna till ögonen kan orsaka "orbital apex syndrome", där synnerven och strukturer i ögonhålans tak påverkas. Det är ovanligt och jag kunde inte hitta några fallrapporter om syndromets förekomst hos personer med PCD. Det finns dock en teoretisk risk vid kronisk PA-sinusinfektion.

Kommer den genetiska testningen att förbättras? Jag har haft symtom (inflammation/infektioner) från öronen, näsan och lungorna sedan tidig barndom, men mitt genetiska test visar att jag bara är bärare av en PCD-gen. Är det fortfarande möjligt att få en PCD-diagnos? (Eller är sekundär ciliär dyskinesi det enda alternativet?).

Genetisk testning kommer säkerligen att förbättras och gör det hela tiden. Den första PCD-genen upptäcktes 1999 och det finns nu fler än 50 gener som vi vet att orsakar PCD. De flesta diagnostiska centra använder en panel av kända gener (omfattande 30 - 40 PCD-gener) för att leta efter mutationer i dessa gener. Mutationer i PCD-gener kommer att hittas hos cirka 70 - 80% av dem med PCD. En svårighet med genetisk diagnos är att åtminstone 20% av de upptäckta mutationerna klassificeras som VUS - varianter av okänd betydelse (variants of unknown significance). Dessa varianter kan inte användas för att bekräfta en genetisk PCD-diagnos. En misstänkt PCD-diagnos kan också bekräftas med TEM (transmissionselektronmikroskopi) av ciliernas ultrastruktur; det kommer vara positivt hos cirka 65% av dem med PCD. Det kan vara ett alternativ för dig. Sekundär ciliär dyskinesi används för att beskriva ciliär funktion som är tillfälligt nedsatt, till exempel till följd av akut virussjukdom; eller mer kroniskt nedsatt i samband med andra sjukdomar som astma, KOL, trakeobronkomalaci och cystisk fibros.

Studier har visat att personer med PCD upplever depression och ångest. Finns det några kända biologiska orsaker?

Det finns inga kända biologiska orsaker, men graden av ångest och depression är relaterad till livskvaliteten hos personer med PCD. Det finns ett behov av psykologiskt stöd både för personer med PCD och deras närmaste anhöriga, och detta bör erbjudas som en del av rutinvården.

När jag har en ökad mängd pseudomonas producerar min kropp en allergisk reaktion; min hals börjar klia, min hud får utslag och min näsa blir "allergiskt rinnig" (inte min vanliga PCD-rinnande näsa). Är pseudomonas på något sätt giftig och allergiframkallande?

Det här är en intressant fråga eftersom det är känt från experimentella laboratoriestudier att infektion med Pseudomonas aeruginosa kan förbereda immunsystemet att svara med den typ av inflammation som ses vid allergi, en typ 2-inflammation. En biomarkör för allergi är IgE - immunoglobulin E, en antikropp som kan mätas i blodet. Hos personer med CF är IgE högre hos dem med pseudomonasinfektion, men det kan också vara högt hos patienter utan kronisk pseudomonasinfektion. Dessutom kan IgE-nivåerna vara relaterade till lungfunktionen. Denna respons har inte studerats hos personer med PCD, men det finns planer på att göra det.